Se presentan dos casos clínicos de pacientes con leucemia mieloide crónica en fase acelerada, hospitalizados para inicio de terapia dirigida con inhibidores de tirosina cinasa (dasatinib). Posteriormente se determina la presencia de sangrado intraparenquimatoso a sistema nervioso central. Para finalizar, se revisa la literatura disponible a cerca de eventos adversos tipo sangrado asociados a dasatinib y los posibles condicionantes de este desenlace.
Two clinical cases are presented on patients with chronic myeloid leukaemia in accelerated phase, who were admitted to hospital for initiation of targeted therapy with tyrosine kinase inhibitors (Dasatinib). Intraparenchymal bleeding in the central nervous system was subsequently observed. A review was also made on the available literature on bleeding-related adverse events associated with Dasatinib and the possible determining factors of this outcome.
La leucemia mieloide crónica (LMC) es un desorden neoplásico de origen clonal que deriva de la presencia del oncogén
En la LMC se reconocen tres fases: crónica, acelerada y blástica. Al inicio, una fase crónica donde se diagnostica más del 90% de los pacientes, siendo hasta el 40% de ellos asintomáticos, detectados a través de pruebas de chequeo médico, como rasgo característico se evidencia una preservación en la maduración del componente granulocítico, leucocitosis, trombocitosis, basofilia menor al 20% en sangre periférica y conteo de blastos menor a 10% en sangre periférica o medula ósea
Acorde al curso natural de la enfermedad, se ha precisado una fase acelerada que se caracteriza por la manifestaciones clínicas y paraclínicas de progresión de la enfermedad; así, es posible reconocer aumento de la esplenomegalia, compromiso de otras líneas celulares, trombocitosis mayor a 1.000 Cel x 109 /L, trombocitopenia menor a 100 Cel x 109 /L e incremento del conteo de blastos (10% a 19%) en medula ósea y sangre periférica, pudiendo generarse esta fase con o sin tratamiento activo
Por otra parte, se ha establecido una fase blástica que corresponde a la pérdida de la capacidad de diferenciación de las células afectadas, con presencia de más del 20% de blastos en sangre periférica o medula ósea, así como a la proliferación blástica extramedular. En el 70% de los casos se identifican blastos de inmunofenotipo mieloide contra un 30% aproximadamente de origen linfoide
El reconocimiento de las alteraciones moleculares puntuales ha favorecido la generación de medicamentos con capacidad para bloquear de forma específica la función de la proteína derivada de la mutación
Otros medicamentos denominados de segunda generación como nilotinib y dasatinib tienen mecanismos de acción que le confieren a estas moléculas una mayor actividad biológica y se propusieron en primera instancia para pacientes con resistencia o intolerancia a imatinib. En la actualidad, se cuenta evidencia clínica suficiente que ha permitido que los inhibidores de tirosina cinasa o TKI's (
La terapia con TKI's mejora los resultados de tratamiento en LMC, al punto que se han descrito tasas de supervivencia global similares a la población generaz
En el presente trabajo se analizan dos casos clínicos asociados al inicio de dasatinib en evidencia de enfermedad no controlada y desenlace de sangrado intraparenquimatoso a sistema nervioso central, siendo esta una complicación fatal por el riesgo potencial de mortalidad que genera y la morbilidad asociada.
Las características demográficas, clínicas y paraclínicas para cada uno de los pacientes se presentan en la
AraC: citarabina, PCR: reacción en cadena de la polimerasa, HBPM: heparinas de bajo peso molecular, IBP: inhibidores de la bomba de protones, UCI: Unidad de Cuidados Intensivos.
Características
Caso 1
Caso 2
Fecha de ingreso
30 de agosto de 2016
20 de septiembre de 2016
Género
Masculino
Femenino
Edad (Años)
27
32
Fecha de diagnóstico
Agosto de 2013
Noviembre de 2010
Líneas de tratamiento previas
Imatinib
Hidroxiurea+ AraC
(No adherencia)
Imatinib (No respuesta)
Dasatinib
Nilotinib (No adherencia)
(No adherencia)
Dasatinib
(No adherencia)
Tratamiento establecido durante
Dasatinib 140 mg día
Dasatinib 140 mg día
hospitalización
Sokal al diagnóstico
1,21
2,25
PCR
9 de agosto de 2016 - Positiva 44%
13 de Julio de 2016 - Positiva 36%
Comorbilidades
Ninguna
Ninguna
Categorización clínica al ingreso
Fase acelerada
Fase acelerada
Paraclínicos de ingreso
Leucos (Celx 109/L)
391,5
401,8
Hb (g/dL)
13,5
8,4
PLT (Cel x 109/L)
93
99
LDH (U/L)
2.163
761
Complicación
Sangrado intraparenquimatoso
Sangrado intraparenquimatoso
cerebeloso hemisferio derecho
frontoparietal izquierdo
Medicamentos concomitantes
HBPM, IBP, Hidroxiurea
HBPM, IPB, Hidroxiurea
Desenlace
Fallece
Estancia prolongada en UCI
Ventilación mecánica invasiva
Déficit neurológico en proceso de
rehabilitación
Como características comunes, ambos pacientes ingresaron al servicio de urgencias de un centro de referencia para pacientes oncológicos por deterioro sintomático refiriendo nula adherencia al tratamiento con TKI's, se determinó por valoración clínica y paraclínica fase acelerada de su enfermedad y se decidió establecer terapia citorreductora con hidroxiurea con plan de dosificación a titular acorde a respuesta, asociada a dasatinib, a dosis de 140 mg cada día.
Dentro del tratamiento concomitante se ordenó gastro-profilaxis con omeprazol a dosis de 20 mg cada día, así como tromboprofilaxis con heparinas de bajo peso molecular (HBPM), específicamente dalteparina a dosis de 5.000 UI subcutánea cada día.
Una vez establecido el manejo farmacológico previamente anotado, se precisó para el Caso 1: las 72 horas posteriores al inicio de tratamiento integral sintomatología consistente con cefalea con signos de alarma. Igualmente, en el Caso 2: las 48 horas posteriores al inicio del tratamiento establecido se anotan cambios en la sintomatología de ingreso con asocio de cefalea con signos de alarma con imágenes por tomografía axial computarizada con hallazgos anotados en la
Dentro de las conductas tomadas una vez se determinan los hallazgos en el sistema nervioso central se destacan, el traslado inmediato a la Unidad de Cuidados Intensivos, el establecimiento de las estrategias de neuroprotección, aseguramiento de la vía aérea por deterioro respiratorio y suspensión de la medicación con riesgo de incrementar el sangrado; incluyendo dasatinib.
Otras pruebas de valoración de la hemostasia como tiempo de protrombina y tromboplastina no aportaron resultados para justificar cambios en el tratamiento. No se realizaron pruebas de agregabilidad plaquetaria.
No se consideró el uso de soporte transfusional dentro del tratamiento de los pacientes.
La evolución clínica de los pacientes acá presentados evidencia muerte encefálica a las 24 horas para el paciente del Caso 1, así como intubación prolongada (10 días) para el Caso 2, donde presenta neumonía asociada a la ventilación mecánica, terapia antimicrobiana de amplio espectro, adicionalmente, se configura cuadro de celulitis del antebrazo derecho que recibió manejo médico. Posteriormente, en la continuidad de la hospitalización se pudo corroborar para el paciente del Caso 2 secuelas neurológicas, actualmente en neurorrehabilitación y con restablecimiento del tratamiento establecido de forma ambulatoria con dasatinib a dosis de 140 mg cada día, presentando respuesta hematológica favorable a las 4 semanas de tratamiento continuo.
El modelo de estudio de la LMC ha permitido un avance significativo en términos de la concepción de terapia dirigida. De hecho, se ha cambiado el paradigma de manejo del cáncer al considerar la manipulación específica de la alteración genética responsable de la patología neoplásica en cuestión. Sin embargo, estas estrategias de manejo no están 100% libres de presentar efectos adversos. Tan así, que un bajo porcentaje de estos efectos adversos llegan a limitar la terapia con inhibidores de tirosina cinasa
Conocer los perfiles de seguridad de cada uno de los inhibidores de tirosina cinasa es la propuesta de diferentes autores, con el ánimo de garantizar mejores desenlaces, una vez se realice un balance riesgo-beneficio de acuerdo al contexto clínico del paciente.
Dentro de los eventos adversos de presentación temprana se encuentran los datos colectados en la
En las casillas se especifica para cada medicamento el total de eventos adversos reportados, y se amplía la información con respecto a las calificadas como grado 3-4. Mayor prevalencia de sangrados grados 3-4. Modificada y adaptada de referencia 10. Los grados de presentación clínica hacen referencia a los criterios comunes de toxicidad del NCI
Evento adverso
Imatinib
Dasatinib
Nilotinib
Global (%)
Grado 3/4 (%)
Global (%)
Grado 3-4 (%)
Global (%)
Grado 3-4 (%)
Astenia
16-82
1-2
9-37
< 1-4
11-21
1
Calambres
19-47
2-5
23-49
1-3
6-13
1-2
Cefalea
11-37
< 1
13-47
< 1
18-32
1-2
Edemas
26-60
1-6
13-26
< 1
5-20
< 1
Rash
20-40
2-3
13-33
0-2
31-41
1-2
Sangrado
2-21
< 1
12-40
3-10*
1-3
< 1
QT-Prolongado / Arritmia
2-4
-
2
-
1-2
-
Al analizar conjuntamente los casos expuestos se puede observar que cumplen algunas características desde el punto de vista del comportamiento clínico y de tratamiento. Así, se debe resaltar que son pacientes jóvenes, que se encuentran en la tercera y cuarta década de la vida respectivamente, en quienes a pesar de tener más de dos años de diagnóstico, no han llegado a recibir de forma continua el tratamiento con inhibidores de tirosina cinasa, de acuerdo con registros clínicos, por la existencia de barreras en la entrega de la medicación por parte de su aseguradora. Además, en el seguimiento hematológico por pruebas moleculares no se alcanza la respuesta hematológica, ni respuesta molecular propuestas como meta terapéutica en pacientes con LMC
Con lo anterior, estos pacientes presentan un riesgo elevado de progresión en su enfermedad, corroborado por ingresar en condición clínica de fase acelerada, donde se establecen medidas de citorreducción, en particular la combinación de dasatinib e hidroxiurea llamando la atención el deterioro clínico, con evidencia de sangrado a sistema nervioso central que se presenta de forma tan temprana en tan solo 72 y 48 horas respectivamente del inicio de tratamiento.
La suspensión de los medicamentos asociados al sangrado, en conjunto con la estabilización clínica en el Caso 2, permitió el reinicio de dasatinib, donde la vigilancia clínica posterior descartó nuevos episodios de sangrado.
De forma interesante se debe determinar que dentro de los efectos adversos comentados en la
Estas alteraciones en la función plaquetaria se han observado en otros TKI's, reportando prolongación en el tiempo de cierre medido mediante PFA-100® en pacientes que iniciaron ponatinib al ser considerados refractarios a terapias con TKI's previas
No se conoce con exactitud el mecanismo que favorece la alteración en la agregabilidad plaquetaria con el uso de medicamentos como dasatinib o ponatinib. Sin embargo, bien se conoce que dentro del mecanismo de acción del dasatinib, más allá de la inhibición del ABL, se compromete la función de otras cinasas, dentro de ellas, la familia SRC (SRC, LCK, HCK, YES, FYN, FGR, BLK, LYN, FRK), c-KIT y PDGFR-a y b, que impactan indirectamente en la función de agregación plaquetaria
El sangrado a sistema nervioso central se comporta como una complicación mayor. En los pacientes presentados esta condición derivó en uso de ventilación mecánica invasiva, predisposición a infecciones asociadas al cuidado de la salud, estancia en UCI y hospitalización prolongada, secuelas neurológicas que impactan negativamente en la calidad de vida. Por otro lado, la complicación con mayor fatalidad, evidenciada en el desenlace del Caso 1, quien fallece por hipertensión endocraneana en las primeras 14 horas de ingreso a UCI.
Dentro de las condiciones clínicas que se han llegado a asociar a manifestaciones hemorrágicas asociadas al uso de dasatinib, se ha encontrado el estado evolutivo de la LMC, donde se ha reportado que la prevalencia de sangrado oscila desde 12% para la fase crónica, incrementándose a 32% y 35% para la fase acelerada y blástica respectivamente8. Con lo anterior, los análisis multivariados han llegado a proponer a las fases avanzadas de la enfermedad y la trombocitopenia como los factores de mayor riesgo para presentar manifestaciones de sangrado grados 3-4
Se ha reportado que los eventos de sangrado más frecuentes son los localizados en tracto gastrointestinal, la severidad de los mismos se localiza en grados 2-3, donde se ha visto beneficio del retiro transitorio del medicamento con una medias de hasta 17 días, adicional a soporte transfusional
Con los casos aquí presentados se confirma que la adherencia subóptima en el tratamiento de la LMC en fase crónica favorece la progresión a estados más avanzados de la enfermedad y con ello un efecto global deletéreo sobre los costos del sistema de salud y morbimortalidad. Se deben conocer las condiciones que alteran la adherencia para incidir positivamente en ellas y así prevenir desenlaces adversos
En conclusión, la LMC obedece a la presencia de una alteración citogenética puntual, donde el tratamiento con terapias diana como los ITK's han modificado su comportamiento clínico. Se deben conocer los potenciales efectos adversos de estas terapias, así como las condiciones clínicas en las que se pueden llegar a presentar efectos adversos que amenacen la vida de los pacientes. Con dasatinib se han evidenciado mayores tasas de sangrado grados 3-4, especialmente en fase acelerada y blástica, máxime con la presencia de trombocitopenia. El tratamiento comprende el retiro del medicamento, evitar ofrecer otros medicamentos que alteren la hemostasia y el soporte transfusional. Para pacientes en tratamiento ambulatorio se destaca la importancia del seguimiento continuo para identificar y tratar problemas de la adherencia a los ITK's en aras de evitar deterioro de la calidad de vida e incremento en la morbimortalidad.
Infinitos agradecimientos a los pacientes, personal Médico y de Enfermería del servicio de Hematología del Instituto Nacional de Cancerología.
Ninguna.
Los autores del presente trabajo declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.