El tratamiento convencional de la ascitis maligna refractaria es un reto oncológico pues provee mejoría sintomática poco duradera. La terapia intraperitoneal ha sido evaluada principalmente en reportes y series de casos, y en algunos ensayos clínicos, estudiados principalmente en la ascitis por cáncer ovárico y gastrointestinal. Esta terapia incluye: isótopos radioactivos, quimioterapia con hipertermia y sin esta, terapia inmunológica, biológica y otras. Los tratamientos más exitosos con respuestas variables, y aunque la comparación directa no es posible, son: la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (respuesta global entre 85,7% y 100%) y el catumaxomab, que frente a la paracentesis demostró una supervivencia libre de punción de 46 vs 11 días (HR 0,254) y una mediana a la próxima paracentesis de 77 vs 13 días (HR 0,169), con impacto positivo en la calidad de vida, principal fin en el escenario paliativo. La investigación en este campo continúa buscando resultados más duraderos, seguros y costo-efectivos.
Conventional treatment of refractory malignant ascites is an oncological challenge since it provides little lasting symptomatic improvement. Intraperitoneal therapy, evaluated mainly through series and case reports, and some clinical trials include the use of radioisotopes, chemotherapy, with and without hyperthermia, immunological and biological therapy and others. It has been studied mainly in ascites from ovarian and gastrointestinal cancer. With variable response rates, and although direct comparison is not possible, the most successfully treatments are hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (overall response rate between 85.7% and 100%), and catumaxomab, which compared to paracentesis, demonstrated a puncture-free survival of 46 vs. 11 days (HR 0.254) and a median time to next paracentesis of 77 vs. 13 days (HR 0.169). This had a positive impact on quality of life, which is the main goal in the palliative setting. Research in this field continues looking for more lasting, safe, and cost-effective results.
La ascitis maligna es una condición en la que hay acumulación anormal de líquido intraabdominal de origen tumoral, comprende el 10% de todas la causas de ascitis y se caracteriza por ser muy sintomática (distensión abdominal, dolor, anorexia, náuseas, vómito, fatiga, edema, disnea), afectando la calidad de vida del paciente. Principalmente se debe al aumento de la producción de células mesoteliales y tumorales. La neovascularización, la permeabilidad vascular aumentada y la obstrucción linfática, son secundarios a estadios tardíos de carcinomatosis peritoneal (53 a 63%) como resultado de metástasis, recurrencia o progresión de ciertos cánceres
El primario de origen desconocido es causante hasta en un 8,1% y en más de la mitad de los casos la ascitis representa el primer signo de malignidad. En el 95% de los pacientes cursa concomitantemente con enfermedad metastásica
En estadios avanzados de cáncer o recurrencia sin opción curativa, es fundamental proporcionar manejo paliativo enfocado en la calidad de vida4. El tratamiento de primera línea es la paracentesis, aunque no hay consenso ni límite de seguridad establecido para la cantidad de líquido drenado por sesión; algunos consideran segura la extracción de hasta 5 litros.
La infusión de albúmina posterior a la misma no está estandarizada, pues no se ha demostrado diferencia en términos de mortalidad
Aunque la definición de ascitis maligna refractaria (AMR) no se encuentra ampliamente difundida, se considera que es aquella que persiste, recurre tempranamente y no puede ser prevenida tras las terapias de primera línea mencionadas
Teniendo en cuenta la supervivencia limitada de la AMR, el tratamiento ideal debe ser sencillo, mínimamente invasivo, ambulatorio o permitiendo el alta temprana, con bajo riesgo de complicaciones y proveer alivio sintomático a un costo razonable
Se realizó una búsqueda en las bases de datos de Pubmed y Lilacs con los términos MeSH y DeCS referidos. Se utilizaron artículos de revisión, reporte y serie de casos y ensayos clínicos. La búsqueda se limitó a artículos publicados en inglés, español y francés. No hubo restricción en cuanto al año de publicación de los artículos. Se realizó una búsqueda manual de las referencias citadas tanto en artículos originales como de revisión.
Los isotopos radioactivos introducidos en 1945 para terapia intraperitoneal tienen efectos letales sobre las células por mecanismos directos e indirectos sobre el ADN, generando fibrosis y obliteración de vasos pequeños en la superficie mesotelial. El oro coloidal radioactivo (Au198), usado por primera vez en 1947, tiene buena distribución por su naturaleza, emite rayos gamma y beta; estos últimos con mayor efecto terapéutico (90%), penetrancia de 3,8mm en el tejido y vida media de 2,7 días. Alternativamente el fosfato crómico (32P) tiene una mayor vida media (14,3 días), sus partículas beta puras son más energéticas y tiene mayor penetrancia a los tejidos (7mm)
El radioisótopo más empleado en esta terapia es el Au198, con una casuística total en reporte y serie de casos de más de 900 pacientes tratados. La mejor tasa de respuesta completa (RC) es de 78,9%. Sin embargo, Ariel et al. encontraron en 145 pacientes con el uso de P32 en terapia única o combinada una paliación de hasta el 54%, que aumentaba hasta un 85% en el subgrupo de patología ovárica; esto lo comprobarían más tarde Jackson et al. con un grupo mayor de pacientes (
Los efectos adversos más frecuentes son náusea, vómito, diarrea, fiebre (20-50%), dolor abdominal, peritonitis, anemia y leucopenia (20%). Se ha descrito el riesgo de necrosis intestinal y de obstrucción intestinal (7%) y en más del 50% de los casos se requiere manejo quirúrgico. Su uso se ha descontinuado debido al perfil de seguridad, la exposición a radiación y a la compleja logística que esta terapia acarrea
Casi simultáneamente al uso de radioisótopos, los quimio-terapéuticos intraperitoneales mecloretamina y tiotepa, mostraron resultados similares al Au198 con mayor facilidad técnica, menor costo y ausencia de toxicidad por radiación
La RC y respuesta parcial (RP) con los quimioterapéuticos iniciales en monoterapia o en combinación con radioisótopos oscilaba entre 30 y 70%, pero dejaron de utilizarse 30 años atrás porque generaban irritación peritoneal y adherencias con obstrucciones intestinales masivas (22% en autopsias). Los medicamentos más utilizados actualmente, tanto en monoterapia como en combinación, son: cisplatino, 5-fluoracilo, carboplatino, paclitaxel, mitomicina c, mitoxantrona, bleomicina, docetaxel, entre otros
El número acumulado de pacientes tratados con quimioterapia intraperitoneal es menos de la mitad de los reportados para isótopos radioactivos (
La HIPEC surgió dado que la hipertermia (41-43 °C) ejerce un efecto sinérgico con antineoplásicos seleccionados, generando mayor penetración, fibrosis y reducción de quimio-resistencia. Además, ofrece actividad citotóxica
Originalmente descrita por laparotomía, se divide en: técnica abierta que genera una distribución más homogénea y técnica cerrada que evita la exposición a quimioterapéuticos durante el procedimiento. No hay estudios prospectivos que comparen las diferentes técnicas y algunos las han modificado para combinar los beneficios teóricos de cada una
Desde el 2001 y hasta la actualidad, la HIPEC es más utilizada por cirugía mínimamente invasiva dado que en estos pacientes el objetivo no es realizar resección quirúrgica
En los últimos años se ha adoptado la técnica guiada por ultrasonido modo B. Un estudio reciente fase m que incluyó 48 pacientes, comparó quimioterapia sistémica con y sin HIPEC por esta técnica, favoreciendo al grupo experimental con una respuesta de 85,7% vs 30% (p 0,05), mejorando su calidad de vida al brindar una diferencia de 6 meses en la supervivencia libre de enfermedad y una mayor supervivencia global al año (89,3% vs 36,4%)
Los efectos secundarios más comunes son: la fiebre, la hiperglicemia, la supresión de medula ósea, la distensión y el dolor abdominal. Adicionalmente se deben tener en cuenta los riesgos asociados a la intervención quirúrgica, sin datos contundentes de la incidencia de estas complicaciones por el reciente uso de la HIPEC en este escenario; aunque es razonable presumir que son menores que aquellas descritas en cirugía más HIPEC. Otra preocupación es el riesgo de siembras malignas en los puertos de laparoscopia que se creía podía ser minimizado usando ultrasonido. Sin embargo, hasta el momento los datos no muestran diferencias significativas (10%-15,78% vs 9,375%)
Algunas citoquinas poseen actividad inmunomoduladora, antiangiogénica y antitumoral, usadas en el tratamiento de AMR, siendo el caso del interferón alfa y beta (INFa-ß), este último menos utilizado pero con la ventaja farmaco-cinética de mayor permanencia tras inoculación. Los pocos estudios disponibles han mostrado TRG entre 38,5 y 65,9% a 101 días
También se ha propuesto promover la inmunidad celular mediada por microorganismos como
En 1975 los anticuerpos monoclonales fueron desarrollados por Köhler y Milstein. Estos y otros anticuerpos biespecíficos (BsAb) han mostrado algunos resultados dosis dependientes en el tratamiento intraperitoneal de la AMR (
Una nueva clase de BsAb no solo crea enlaces con las células tumorales, sino que genera activación simultanea de: células T, macrófagos, granulocitos, células dendríticas y
El TrAb más estudiado es el catumaxomab (CA), derivado híbrido dirigido contra la molécula de adhesión de las células epiteliales (EpCAM). La EpCAM es indispensable para procesos de proliferación, diferenciación y adhesión, encontrándose sobreexpresada entre el 70 y 100% de las células tumorales en AMR, pero no se expresa en células mesoteliales normales, por lo que la administración intraperitoneal del CA ofrece la ventaja de una terapia locorregional específica sobre células tumorales EpCAM+ en la cavidad peritoneal. Además se une al CD3 de los linfocitos T por la IgG2b proveniente de la rata, uniendo y activando los receptores Fc7 tipo i y m de las células accesorias por medio de la porción hibrida de la región Fc
Las dosis empleadas surgieron de estudios con CA en carcinomatosis peritoneal cuyo objetivo no fue evaluar la respuesta a la AMR, pero que comprobaron que las dosis altas escalonadas conferían mayor actividad antitumoral sin comprometer el perfil de seguridad en contraposicion a las dosis bajas constantes
En el 2010 un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico (75 centros de 13 países) en pacientes con AMR por distintos cánceres epiteliales
Más del 80% de los pacientes reciben el esquema completo de CA reflejando aceptable tolerabilidad. Los efectos adversos se presentan generalmente el día de la infusión secundarios al mecanismo de acción inmunológico, siendo leves a moderados en el 85% (fiebre, náuseas, vómito, linfo-penia, dolor abdominal) y severos en un 15% (elevación de enzimas hepáticas, infecciones en piel y catéter, extravasación, gastritis erosiva hemorrágica, obstrucción intestinal,
Con el objetivo de reducir los efectos secundarios asociados a la liberación de citoquinas por medio de corticoides, se desarrolló el ensayo clínico multicén-trico CASIMAS
Por el potencial inmunogénico del CA se ha comprobado el desarrollo de anticuerpos antidroga (anticuerpos antiratón humanos: HAMA) con la preocupación teórica no solo de inhibición de la actividad citotóxica hacia las células tumorales, sino de reacciones alérgicas graves como choque anafiláctico. No obstante, lo anterior no ha sido evidenciado en los diferentes estudios a pesar de una seroconversión a HAMA+ del 95% de los pacientes que reciben todas las dosis de CA. De hecho parece que estos anticuerpos potenciaran la respuesta inmune antitumoral, pues en un análisis
Basados en el estudio esencial, desde abril de 2009 el CA fue aprobado por la Agencia de Medicina Europea para tratamiento intraperitoneal de AMR en pacientes EpCAM+ cuando el tratamiento estándar no está disponible o no es posible, convirtiéndola en la única droga aprobada para esta entidad. Generalmente es ofrecida a pacientes con expectativa de vida mayor a 3 meses
Posteriormente surgió la pregunta si un segundo ciclo de CA era factible y efectivo para pacientes que se beneficiaron de la primera aplicación pero que eventualmente recurrieron con la ascitis, siendo la preocupación principal si los HAMA interferirían con la eficacia y seguridad. Los resultados alentadores de un reporte de caso motivaron la realización del estudio fase i/ii SECIMAS
Otro antiangiogénico que probablemente pueda ser usado intraperitonealmente en el futuro es el aflibercept, de uso endovenoso pero que hasta el momento ha mostrado resultados positivos para resolución de ascitis maligna en modelos murinos tras aplicación intraperitoneal
Lo estudios piloto en los cuales se combinó quimioterapia e inmunoterapia o terapia biológica no mostraron superioridad al compararse con los resultados en monoterapia (
Las metaloproteinasas comprenden un grupo de enzimas usadas por el tumor para degradación y remodelación de matrices tisulares durante la diseminación metastásica, las cuales pueden ser inhibidas por el inhibidor de matriz de metaloproteinasas (MMPIs) batimastat (BB94), que además bloquea la angiogénesis, convirtiéndose en opción terapéutica
Los corticosteroides han demostrado regulación a la baja del VEGF, explicando la respuesta a la triamcinolona intra-peritoneal en pacientes con ascitis refractaria secundaria a enfermedad renal terminal. Basado en esto, se estudió el acetónido de triamcinolona en AMR mediante dos estudios piloto que consideraban a 41 pacientes. Aunque la mayoría experimentó recurrencia de la ascitis, hubo prolongación del TPPT estadísticamente significativo entre7y8 días y mejoría sintomática. Concordantemente ocurrió respuesta a la AMR por linfoma no-Hodgkin en un reporte de caso. Los efectos adversos reportados son: dolor abdominal, astenia, herpes zóster, peritonitis bacteriana y cuatro casos de perforaciones intestinales sin poderse confirmar o descartar como secundario al medicamento. Se requieren más estudios, ya que esta podría ser una terapia más costo efectiva que otras
La terapia fotodinámica (PTD) intraperitoneal utiliza un fotosensibilizador que captura la energía de la luz y la transfieren al oxígeno, generando especies reactivas que conllevan a necrosis o apoptosis celular, danño vascular y estimulación de inmunidad antitumoral. Se ha encontrado respuesta para ascitis en modelos murinos y, aunque los estudios disponibles en humanos no han tenido como objetivo primario el manejo paliativo de la ascitis, si se ha evidenciado disminución en el requerimiento de paracentesis en carcinomatosis peritoneal
La AMR continúa siendo un problema clínico difícil de afrontar, donde las terapias convencionales proporcionan alivio sintomático temporal, con supervivencias que van desde 1 a 6 meses. Varios investigadores han enfocado su atención en la terapia intraperitoneal utilizando diversas técnicas para la infusión de medicamentos dentro de la cavidad abdominal luego del drenaje del líquido ascítico. Este tipo de técnicas han evolucionando a través del tiempo, desde punciones guiadas por puntos anatómicos, métodos quirúrgicos abiertos y laparoscópicos, así como la colocación de los catéteres por vía ultrasonográfica, haciendo de esta una excelente alternativa para los pacientes en escenario paliativo teniendo en cuenta que es un manejo local que disminuye los efectos adversos sistémicos. Múltiples fármacos han sido utilizados y aunque el abordaje no está estandarizado y la comparación directa no es posible, los tratamientos más prometedores por sus tasas de éxito (principalmente en cáncer de ovario y GI) y los estudios epidemiológicos más solidos comprenden la HIPEC y el uso de CA, siendo este ultimo el único medicamento aprobado para esta indicación por una entidad reguladora. Pese a que este no está disponible en Colombia, aun así debe continuarse la investigación en este campo con el fin de lograr resultados más duraderos, seguros y costo-efectivos enfocados en la calidad de vida.
Los autores declaran no tener conflicto de interés